Korunmasız cinsel ilişki ile bulaşır. Tüm bulaşmaların yüzde 80-85'i bu yol ile olmaktadır. HIV virüsü kanda olduğu gibi erkeğin sperm sıvısında, kadının vagina salgısında da bulunur. Cinsel ilişki sırasında vagina, penis, anüs mukozası veya ağızdaki zedelenmiş doku ve çatlaklardan vücuda girerek erkekten kadına, kadından erkeğe, erkekten erkeğe, kadından kadına bulaşabilir.